Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

利尿病层面关键性变成果大奖谈及为我们呈现了在过去的 2018 年中所所获取的关键性变成果，在这些文章中所，该层面的主要专家描述了他们挑选的本大奖 3-5 项关键性变成果，概述了它们的病理直接影响，以及对近期和未来数据分析的直接影响。

该大奖谈及在线登载于利尿层面权威医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响系数 IF：15.661）上，小编将带您重新认识利尿病层面依托变成果的精彩内容。

1-腹水的公共卫生和麻醉药

2018 年，腹水中风的麻醉药获取了重大变成果，出现了一种一新由护士主导的降于低肝脏钠的政府机构原理，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他不具备能够的心心肌安全性。

关键性变成果：

以护士为主导的眼科可以缓解腹水病变的治果，而且不具备变成本生产变成本 1

非布司他在腹水和心心肌传染病病变中所应严肃应常用 2

IL-1β抗病毒皮尔斯抗病毒可以公共卫生腹水中风而不改变肝脏钠水准 3

腹水的政府机构提议

编号

举荐登载意见

1

诊疗职员须提供者诊疗之外数据，做好病变教育临时工

诊疗职员应常用利尿病学会肝脏钠提议来进行达标麻醉药，进而提供者合理的腹水政府机构

解决病变对传染病的认为，并向他们提供者有关腹水的性质、原因、关联、后果和麻醉药方案的数据

2

评核腹水的严重程度和肺炎

腹水的严重程度可以通过腹水白玉的共存或医学影像上的抬升来评核

对冠心病、糖类尿病、慢性胰脏传染病、心心肌传染病、肥胖等共病应来进行筛选和恰当麻醉药

3

设定肝脏钠沸点的目标

一般病变 6u2009mg/dl

腹水白玉腹水、抬升性腹水病变 5 mg/dl

4

开始降于钠麻醉药

根据共存的肺炎选择降于低钠麻醉药和起始麻醉药的低剂量

应常用别嘌呤醇作为一线麻醉药

非布司他麻醉药同时共存心心肌传染病的病变无须严肃

确保病变对似乎在开始降于低钠麻醉药期间频繁遭遇的腹水中风有公共卫生措施，有公共卫生腹水中风的行动计划

5

监控肝脏钠和指示剂钠麻醉药以在短期内

每月监控肝脏钠，直到在短期内

频繁的随访病变似乎更是容易坚持麻醉药

确保降于钠麻醉药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白激素是 RA 潜在的抗病毒麻醉药间接地

长期以来蛋白激素一直是生功用学的依托，但在过去的十年中所，我们迅速认识到蛋白生功用能量学在平衡免疫蛋白新功能方面的更是为重要。2018 年的组态数据分析之前强调蛋白激素是类利尿病征的潜在麻醉药靶点。

如何通过新陈激素来调控病变的呢？下面我们来看类利尿病征 (RA) 中所蛋白激素平衡基质和免疫蛋白的病变反复，如下图所示。己糖类蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节变成纤维蛋白十分相似滑膜蛋白的侵袭性。通过苹果酸复合物 GPR91 吸收的苹果酸诱导内皮蛋白的心肌聚合，通过低氧诱导系数 1α(HIF1α) 平衡心肌内皮细胞内 (VEGF) 聚合。组织胺巨噬蛋白中所灭活糖类类生功用合变成蛋白激酶 3β(GSK3β) 导致糖类酵解和分解磷酸化上升，过分解功用聚合上升，真核细胞膜电位上升，真核细胞之外膜的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性变成果：

变成纤维蛋白十分相似滑膜蛋白超糖类酵解，传达大量己糖类蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其侵袭表HG；阻断 HK2 是一种一新麻醉药策略 1

通过苹果酸复合物 GPR91 所含的苹果酸诱导内皮蛋白的心肌聚合表HG，通过低氧诱导系数 1α激活心肌内皮细胞内排泄，导致迁移、侵袭和心肌萌芽上升 2

在类利尿性病征和血栓传染病中所，糖类类生功用合变成蛋白激酶 3β间接地激活依赖于细胞内到真核细胞运输钙，巨噬蛋白的激素活动上升 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症组态中所微生功用组的功用

系统化皮肤病（SLE）是多心脏神经性传染病的体现，它是由体内防守间接地的过度活化和对最基本的一个人合组部分的免疫定位引致。在 2018 年，消化道免疫和候选病原的失调蚕食视作 SLE 病症组态中所最依托的关键性变成果。

关键性变成果：

在狼疮易感小鼠和系统化皮肤病 (SLE) 病变亚群中所，病原从小肠分散到胰脏，似乎转子诱导之外蛋白质的传达和神经性球蛋白的造成 1

对核苷酸体 Ro60 的原始病原体共栖就是指功用来进行免疫启动，可使易感幼体造成心理神经性和传染病之外的神经性 2

与干旱综合征病变相似，SLE 病变消化道芽孢生态考虑到；即便如此，这两台病变的口腔芽孢合组有很大差异 3

下面是似乎引致 SLE 病症的病毒性生功用组态示意图：在健康人群中所，消化道两处完好，由多种功用种合组的消化道芽孢处于动态均衡长时间。遭遇明显的系统化皮肤病 (SLE) 似乎与消化道芽孢生态考虑到和消化道两处受损有关，从而导致许多不同的芽孢之外的免疫失调。病原体分散到引流淋巴结和胰脏可导致芳基酯类复合物 (AhR) 系统的激活、I HG诱导 (IFN) 之外蛋白质的传达上升以及神经性球蛋白的造成。以前消化道定植形变成 B 蛋白库，并且更是容易微生功用群功用种的均衡和对涉及神经性病症内源性的有机体自身抗原的病原体直向就是指功用的依赖性。沾染于病原体直系就是指功用可以引发神经性球蛋白（例如核苷酸核复合物 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来优化麻醉药

Wnt 频率功常用间接地是现阶段常用骨质疏松症的合变成激素麻醉药的目标。2018 年的数据分析揭示了更是多关于内源性支配 Wnt 之外频率功常用的数据，包括天然 Wnt 诱发组态和一新合变成激素频率移动式，可以用来克服近期麻醉药促使的终究。

关键性变成果：

内源性 Wnt 抗病毒在骨中所的下调，这似乎是抗穿孔复合物麻醉药的合变成激素功用的应用软件期原因，也似乎是抗 Dickkopf 之外复合物 1 麻醉药的有限功效的原因 1-2

Wnt1 频率移动式似乎是一种一新低密度脂复合物复合物之外复合物 5 (LRP5) 实质上的合变成激素间接地 3

以前认为鞘吡啶醇-1-含氮是偶联系数，现在似乎是抗吸收麻醉药的靶点 4

针对独创 Wnt 频率功常用的麻醉药促使的终究有很多：针对低密度脂复合物复合物之外复合物 5 (LRP5) 激活的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗穿孔剂麻醉药的初始低剂量虽然是合变成激素的，但会引发天然 Wnt 抗病毒的下调，并在后续完全一致低剂量的麻醉药中所被放大。随着时间的推移，这种下调诱发了麻醉药的合变成激素功用，导致「麻醉药应用软件」。2018 年确认了包含 Wnt 频率转导和鞘吡啶醇-1-含氮频率间接地在内的合变成（或半合变成）频率间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 抗病毒下调的上限尚不明确。攻克 Wnt 抗病毒下调的其他原理是阻断多种抗病毒或引入无麻醉药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 抗病毒时代的准备好

Janus 蛋白激酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量蛋白系数抗病毒中游频率功常用，可合理麻醉药自身非典HG传染病和利尿性传染病。现在之前研发出一新 JAK 抗病毒，可以针对性诱发幼体 JAK 蛋白间接地，拥有更是窄蛋白系数对光，但这些抗病毒与原先药功用相比如何？

关键性变成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性抗病毒，在银屑病病征的麻醉药中所显著，且没有难以捉摸的安全性问题 1

非甾体类抑制剂无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期病理试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的确实 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇